Il sestiere di Santa Croce è il più piccolo di Venezia. È l’unico della città che può essere raggiunto con l’automobile ed è collegato direttamente con la terraferma tramite il Ponte della Libertà. Confina con il Canal Grande, con i sestieri di San Polo e Dorsoduro e con la laguna di Venezia. Due dei quattro ponti che attraversano il Canal Grande si trovano qui: il ponte di Calatrava ed il Ponte degli Scalzi.

Il suo nome deriva dalla Santa Croce di Gerusalemme, una parte della quale era conservata in una chiesa che fu poi demolita da Napoleone.
In questa zona della città si possono trovare i segni del passato (vi sono infatti numerosi monumenti, musei e chiese) ma anche i segni del presente, infatti è la parte della città che durante il XX secolo ha subito più cambiamenti sia per la costruzione del ponte che collega Venezia alla terraferma che per la costruzione della Stazione Marittima e dei recenti Ponte di Calatrava e People Mover.