Il sestiere di Santa Croce è attualmente la porta d’ingresso per chi arriva dalla terraferma. E' l’unico della città che può essere raggiunto con l’automobile ed è collegato direttamente con la terraferma tramite il Ponte della Libertà. E' bagnato dal Canal Grande, confina con i sestieri di San Polo e Dorsoduro e con la laguna di Venezia. Due dei quattro ponti che attraversano il Canal Grande si trovano qui: il ponte di Calatrava ed il Ponte degli Scalzi. Questo sestiere è ancora poco conosciuto ma le attrazioni qui sono molte, sia per quanto riguarda la storia e l'arte sia per i negozi, ristoranti, locali e le bancarelle tipiche veneziane che vendono souvenir. all'ingresso si trovano anche i giardini Papadopoli.
Il suo nome deriva dalla Santa Croce di Gerusalemme, una parte della quale era conservata in una chiesa che fu poi demolita da Napoleone.
In questa zona della città si possono trovare i segni del passato (vi sono infatti numerosi monumenti, musei e chiese) ma anche i segni del presente, infatti è la parte della città che durante il XX secolo ha subito più cambiamenti sia per la costruzione del ponte che collega Venezia alla terraferma che per la costruzione della Stazione Marittima e dei recenti Ponte di Calatrava e People Mover, che collega il centro al terminal crocieristico.
Il sestiere Santa Croce si trova proprio davanti alla stazione ferroviaria. A pochi minuti a piedi da quando si entra a Venezia si possono trovare le belle chiese di “San Simon Piccolo”, “San Nicola di Tolentino”, “Santa Maria Maggiore”. Tra le calli del sestiere tra le chiese principali da non perdere troviamo la Chiesa di San Giacomo dell’Orio, una delle più antiche di Venezia, ricca di dipinti al suo interno.
Sul Canal Grande, l'imponente Fondaco dei Turchi ospita il museo di storia naturale, mentre il vicino palazzo Ca' Pesaro propone opere d'arte contemporanea e oggetti decorativi asiatici.
Interessante è anche Calle Ca’ Zusto, una stretta via di passaggio di soli 68 centimetri di larghezza. Bei palazzi da vedere sono Palazzo Mocenigo la cui leggenda narra di un fantasma alla ricerca di eterna giustizia e Ca’ Corner della Regina, palazzo veneziano affacciato sul Canal Gande.
Infine meritano una visita il Campo di San Stae, dove sorge la Chiesa di San Stae, di stile barocco, al cui interno troviamo opere del Tiepolo ed il Campo San Zuane Degolà con la relativa chiesa.